• 理化與生物藥劑學(xué)參數(shù)：活性成分結(jié)構(gòu)式、分子量、脂溶性、各pH條件下飽和溶解度、脂溶性、滲透性、pKa、熔點(diǎn)、化學(xué)化學(xué)降解速率、血漿蛋白結(jié)合率、全血血漿藥物濃度比等。

• 制劑學(xué)參數(shù)：劑型、給藥劑量、給藥體積、沉淀時(shí)間、粒子密度、擴(kuò)散系數(shù)、粒徑、溶出曲線等。

• 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：清除率、分布體積、分布特征、生物利用度、靜脈或者口服的藥動(dòng)學(xué)曲線等。

• 酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體數(shù)據(jù)：具體作用的酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體、酶促動(dòng)力學(xué)（Km、Vmax、Clint）、抑制常數(shù)、誘導(dǎo)常數(shù)、酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體生態(tài)學(xué)等。

決策樹中通過評(píng)估空腹和餐后臨床Cmax和AUC實(shí)測(cè)值的比值評(píng)估模型的置信度，若預(yù)測(cè)的空腹和餐后的PK參數(shù)在觀測(cè)值的2倍以內(nèi)，且PK曲線擬合良好，無需優(yōu)化吸收參數(shù)，則該模型的置信度較高；若優(yōu)化了吸收相關(guān)參數(shù)后，預(yù)測(cè)的空腹和餐后PK參數(shù)為觀測(cè)值的0.8-1.25范圍內(nèi)，則該模型的置信度較高；若優(yōu)化了吸收相關(guān)參數(shù)后，預(yù)測(cè)空腹和餐后的PK參數(shù)超出0.8-1.25范圍，在2倍的范圍以內(nèi)，則該模型的置信度中等；若預(yù)測(cè)空腹和餐后的PK參數(shù)超出觀測(cè)值2倍，則該模型的置信度低。
 

具體案例分析
 

新領(lǐng)先擁有國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的體內(nèi)外橋接平臺(tái)，通過GastroPlus軟件進(jìn)行仿制藥模型預(yù)測(cè)，運(yùn)用理化與藥代參數(shù)建模，協(xié)助仿制藥研發(fā)，加速創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)程。 
 

小編運(yùn)用GastroPlus軟件基于理化與藥代參數(shù)建立PBBM模型，具體研究如下：
 

化合物1是BCS2類弱堿性化合物，在1mg到600mg劑量遞增試驗(yàn)中AUC與Cmax表現(xiàn)出隨劑量的線性增加現(xiàn)象。在一項(xiàng)兩周期交叉試驗(yàn)中研究了食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響，該研究比較了空腹?fàn)顟B(tài)和美國(guó)FDA高脂肪、高熱量早餐后口服10mg劑量的PK差異。此研究表明餐食對(duì)藥物的AUC和Cmax沒有影響，因?yàn)檫@兩個(gè)參數(shù)幾何均值比(GMR)的90%置信區(qū)間(CI)均落在80%-125%范圍內(nèi)。在空腹?fàn)顟B(tài)下，藥物表現(xiàn)出近似完全的吸收(基于絕對(duì)生物利用度研究推測(cè)口服吸收百分?jǐn)?shù)約為95%)。、

（2）模型建立

化合物1溶出曲線及藥時(shí)曲線參考文獻(xiàn)圖如下：
 

小編將文獻(xiàn)中的理化與藥代參數(shù)進(jìn)行整合，運(yùn)用摳圖軟件獲得參考文獻(xiàn)中的溶出曲線及藥時(shí)曲線如下：
 

（3）結(jié)果分析

運(yùn)用GastroPlus軟件建立PBBM模型評(píng)估自制和參比制劑間的虛擬等效性情況如下：
 

• 說明：E和F是參考文獻(xiàn)模擬值，圖G和H是小編運(yùn)用GastroPlus軟件模擬值。 

• 結(jié)論：這些結(jié)果表明所建立的模型可以預(yù)測(cè)自制和參比制劑生物等效的情況，建模模擬結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似，運(yùn)用模型可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)自制品與參比制劑的空腹及餐后生物等效性情況。
   

討論
 

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)研究，影響藥物吸收的食物效應(yīng)機(jī)制為胃腸道生理學(xué)變化的BCS1類或2類化合物，可以建立準(zhǔn)確預(yù)測(cè)食物效應(yīng)高置信度的藥代動(dòng)力學(xué)模型，通過虛擬BE預(yù)測(cè)餐后BE結(jié)果。
 

實(shí)現(xiàn)難度包括但不限于：

相較于新藥，仿制藥在參比制劑研究基礎(chǔ)上，更易獲取模型參數(shù)的有效信息，建立高置信度藥代動(dòng)力學(xué)模型，并利用空腹BE驗(yàn)證模型的置信度，在此基礎(chǔ)上認(rèn)為可以通過模型的餐后虛擬BE結(jié)果豁免餐后BE，或進(jìn)行少量受試者餐后BE。
 

參考文獻(xiàn)：

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[2] RIEDMAIER AE, DEMENT K, HUCKLE J, et al. Use of Physiologically Based Pharmacokinetic(PBPK) Modeling for Predicting Drug-Food Interaction: an Industry Perspective[J]. AAPS j (2020)22:123. 

[3] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[EB/OL]. [2016-03-08]. https://www.cde.org.cn/zdyz/downloadAtt?idCODE=c243e8396e2b86e62de37f3d3e494f2e. 

[4] FDA U.S. Food and Drug Administration. The Use of Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses—Biopharmaceutics Applications for Oral Drug Product Development, Manufacturing Changes, and Controls Guidance for Industry [EB/OL]. https://www.fda.gov/media/142500/download.

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