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收藏 | 口溶膜臨床研究綜述

發(fā)布時(shí)間：2023-03-16
歐洲藥典中的口腔分散膜（orodispersible films）定義為單層或多層膜狀制劑，放入口中可迅速分散，中國藥典中將膜劑定義為藥物與適宜的成膜材料加工制成膜狀制劑，供口服或黏膜使用，美國藥典中的膜劑描述為置于口腔內(nèi)的薄片，可能含有1層或多層，層中可能含有原料藥，并且對(duì)膜劑的藥物釋放位置進(jìn)行分類，包括口腔膜（oral films）直接釋放藥物到口腔中或到胃腸道吸收，頰膜（buccal films）或舌下膜（sublingual films）通過近端黏膜吸收以避免首過代謝或胃腸道降解。本文描述的口溶膜是指藥物與適宜成膜材料制備成的膜狀劑型，在口腔中迅速崩解，經(jīng)胃腸道吸收。
 

 

口溶膜作為一種新型口服藥物遞送劑型，具有可在口腔中迅速崩解，厚度薄，重量輕，耐折抗拉，攜帶方便，劑量準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，可克服口腔崩解片易碎、抗折性差及口服液體制劑劑量控制差的缺點(diǎn)，有效的解決特殊患者如兒童、老人、精神病患者等服用藥物順應(yīng)性差的問題，因此受到了廣泛關(guān)注，是制藥企業(yè)選擇改良創(chuàng)新藥物研究的熱點(diǎn)劑型。 

 

臨床研究是改良創(chuàng)新藥研究成功與否的關(guān)鍵，在臨床試驗(yàn)開展前利用軟件建立藥代動(dòng)力學(xué)模型，預(yù)測藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax，AUC0-t，AUC0-inf，并與參照藥進(jìn)行虛擬生物等效性試驗(yàn)（BE），可有效評(píng)估臨床研究風(fēng)險(xiǎn)。

 

藥代動(dòng)力學(xué)模型建立需充分理解藥物理化性質(zhì)，劑型釋放特點(diǎn)，藥物吸收部位等因素。口腔黏膜下有大量的毛細(xì)血管匯總到頸內(nèi)靜脈，藥物經(jīng)口腔黏膜吸收后，能避免肝臟首過效應(yīng)，提高生物利用度，口腔黏膜藥代動(dòng)力學(xué)模型的建立首先需理解藥物經(jīng)由口腔黏膜吸收的量。口溶膜劑型的釋放特點(diǎn)是在口腔中迅速崩解釋放，而口腔腔道中唾液體積小，唾液組成包含鈣、鉀、鈉等離子鹽，pH值約為6.8，口溶膜在口腔中崩解后，藥物在唾液中存在的形式未知，且口腔黏膜包括頰粘膜、舌下黏膜、硬腭黏膜和牙齦黏膜，不同口腔黏膜之間由于上皮細(xì)胞面積、角質(zhì)層與非角質(zhì)層組織厚度及組成等生理特征不同，對(duì)藥物滲透性也不同，其滲透順序?yàn)椋荷嘞吗つぃ绢a粘膜＞硬腭黏膜，藥物接觸的黏膜類型及接觸時(shí)間也將影響藥物經(jīng)由口腔黏膜吸收的量，由此口溶膜藥代動(dòng)力學(xué)模型的建立面臨一定挑戰(zhàn)。本文總結(jié)了國內(nèi)外已上市的口溶膜品種的臨床研究。
 

國內(nèi)外已批準(zhǔn)的口溶膜臨床研究
 
查詢FDA、PMDA、EMA 、NMPA網(wǎng)站，各國均有多個(gè)不同品種已經(jīng)獲批上市，品種類型主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)方面，各國上市品種情況及臨床參照藥品等內(nèi)容，如下表所示：
 
國內(nèi)外已上市的口溶膜品種

 

由上表可知，國內(nèi)外已上市口溶膜的臨床參照藥劑型大多數(shù)都為片劑，其中口崩片居多，薄膜包衣片極少，僅中國上市的鹽酸美金剛口溶膜，選擇口服溶液作為臨床參照藥。由劑型釋放特點(diǎn)分析，通常情況下薄膜包衣片釋放速率慢于口溶膜，口服溶液快于口溶膜，口崩片與口溶膜釋放相似，由此選擇口崩片作為臨床參照藥有利于生物等效性研究；但考慮到口溶膜需進(jìn)行餐后生物等效性研究，不同劑型餐后的胃排空時(shí)間不同，與片劑相比口服溶液和口溶膜餐后的胃排空時(shí)間相近，因此選擇口服溶液作為臨床參照藥也存在一定優(yōu)勢。 

 

口溶膜厚度薄，重量輕，在口腔中崩解迅速，臨床試驗(yàn)受試者在服用吞服過程中敏感度低，存在未吞服或吞服不完全的情況，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中需關(guān)注相關(guān)細(xì)節(jié)的設(shè)計(jì)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的昂丹司瓊口溶膜在臨床研究中比較了其與參照藥（口崩片）在口腔中崩解或溶出時(shí)間，為臨床研究服藥吞咽時(shí)間制定提供了依據(jù)，此外FDA已批準(zhǔn)上市的氯巴占口溶膜在臨床試驗(yàn)中，要求臨床研究人員將膜劑放置在受試者舌頭中央，要求受試者用舌頭在上顎輕輕摩擦薄膜，以促進(jìn)薄膜融化和消失。

 

對(duì)于多規(guī)格品種FDA、EMA及CDE均可允許基于臨床試驗(yàn)規(guī)格進(jìn)行其他規(guī)格生物等效性試驗(yàn)的豁免，參考CDE頒布的《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中常釋制劑片劑、膠囊劑的多規(guī)格生物等性試驗(yàn)要求內(nèi)容，口溶膜也應(yīng)需滿足各規(guī)格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線相似及處方比例相似的要求，才能豁免其他規(guī)格制劑的生物等性試驗(yàn)。
 

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