探討 | 改良型新藥的臨床試驗進展及開發思路

發布時間：2022-09-19

前言改良型新藥臨床試驗

2020年CDE發布《化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則》。

·指導原則指出改良型新藥是在已知活性成分的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應癥等進行優化，具有明顯臨床優勢的藥品。
·與全新靶點和結構的創新藥相比，改良型新藥具有更多可借鑒的已知活性成分藥品的研究數據，可縮短臨床研發的周期。
·改良型新藥需要立足于明確的臨床需求，能夠體現顯著的臨床優勢即患者未被滿足的臨床需求。新藥或新的治療手段可顯著提高療效；或在不降低療效的同時，顯著降低當前用藥患者的不良反應或用藥的相關風險；或顯著提高患者的依從性。

在改良型新藥中，2.2類藥物相對簡單。

·該類藥物不改變原料藥的藥理活性，主要通過新劑型或新工藝的改進，體現產品的臨床優勢，具有明確的開發目標。
·該類藥物因活性成分未變化，一些非臨床和臨床數據可以與已上市劑型進行橋接。資金投入的風險較低、成本也相應較低。

針對該指導原則，結合上述2.2類改良型新藥的特點，此類藥物針對特殊人群的新劑型獲批的概率較大。如具有精神障礙的病人、阿爾茲海默癥患者、嬰兒和兒童等特殊患者，研發人員可以考慮將口服的片劑或膠囊劑改劑型為更容易服用的口崩片、口溶膜或皮膚外用貼劑，以達到提高患者的順應性的目的。

目前國內2.2類改良型新藥，如已上市的奧氮平口溶膜、孟魯司特鈉口溶膜，臨床評價方式均為與已上市的劑型開展生物等效性研究（BE試驗）。

本文章以托法替布緩釋片和托吡酯緩釋膠囊為案例，講述兩種緩釋制劑臨床試驗，以及對改良型新藥臨床開展的啟示。

案例托法替布緩釋片

托法替布片為首個作用機制的JAK通路抑制劑，是治療類風濕關節炎疾病的藥物。該藥物最初上市劑型為片劑，隨后緩釋片上市。

托法替布緩釋片臨床研究過程中，并未開展驗證性臨床，而是將速釋制劑的數據進行巧妙橋接，豁免驗證性臨床試驗。托法替布緩釋片臨床研究如下：

? 托法替布速釋片與緩釋片生物等效性研究

·單劑量研究中（服用1天），托法替布緩釋片11mg（qd）與托法替布片5mg（bid），開展BE試驗。

·多劑量研究中（連續服用5天），托法替布緩釋片11mg（qd）與托法替布片5mg（bid），開展BE試驗。

結果如下：

圖1：托法替布速釋片與緩釋片生物等效性結果

（單劑量和多劑量）

圖2：托法替布速釋片與緩釋片PK曲線

結論

·單劑量試驗中，兩個劑型PK參數，C_max和AUC值90%置信區間在80.00%-125.00%之間，滿足生物等效的標準。

·多劑量試驗中，兩個劑型PK參數中，C_max和AUC值生物等效，但是C_min和C_trough值，緩釋制劑偏慢，不滿足生物等效性標準。

? 橋接速釋制劑PK/PD數據

多劑量試驗中，穩態狀態下，緩釋制劑的C_min和C_trough值與速釋制劑生物不等效，C_min值較緩釋制劑低約29%，C_trough值低約26%。

為驗證C_min和C_trough值對于藥效影響，列舉了速釋制劑的PK/PD研究結果，不同規格制劑的PK和PD的研究如下表：

圖3：不同規格制劑PK結果

圖4：不同規格制劑PD結果

結論

本品種PD研究中以美國風濕病學會（ACR）規定觀指標，若患者達到20%、50%或70%的緩解，即達到ACR20、ACR50或ACR70緩解。

上述結果，美國風濕協會認為20mg（qd）和10mg（bid）的療效一致。而兩者的PK參數中Cmin值降低7倍（約為86%），該值遠遠大于緩釋制劑11mg（qd）和速釋制劑5mg（bid）的差異（降低約29%）。因此緩釋制劑和速釋制劑雖C_min和C_trough值有差異，但并不影響的藥效，兩種制劑的藥效一致。