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新方法 | 一種衍生條件測定磺酰氯中磺酸的檢測方法

發布人：六月、粒徑 發布時間：2021-12-19

磺酰氯主要分為脂肪族磺酰氯和芳香族磺酰氯。芳香族磺酰氯的來源有以下幾類：

  • 由硫酚，各種硫醚在酸性溶劑中導入氯氣制得；

  • 芳香磺酸類化合物在氯化試劑作用下形成；

  • 磺化反應。脂肪族磺酰氯的來源主要是硫醇或相關衍生物氯代或氧化[1]。

 

在合成工藝中不可避免產生磺酸類的雜質。當前文獻中磺酰氯類化合物磺酸檢測方法有：

  • 正相高效液相色譜法[2]，但磺酸類雜質在純有機相中不易溶解，該方法存在較大局限性；

  • 常規反相高效液相色譜法[3]，該方法磺酰氯類化合物易遇水反應生成磺酸類化合物。易造成檢測結果偏高。 

 

常規磺酸類雜質在磺酰氯中檢測方法，有以下局限： 

  • 磺酸類化合物極性大，在液相色譜中保留能力較弱，易受空白溶劑干擾；

  • 磺酸類化合物峰形易受稀釋劑影響，容易產生溶劑效應； 

  • 磺酰氯類化合物穩定性較差，易遇水反應生成磺酸類化合物，常規高效液相色譜法流動相中大多含有水，會造成檢測結果不準確。 

 

針對上述問題，本文以3-甲基-8-喹啉磺酰氯為例，開發出了一種采用氨水衍生的方法，用氨水衍生3-甲基-8-喹啉磺酰氯，形成比較穩定的酰胺，酰胺在水中不易降解成3-甲基-8-喹啉磺酸，并且3-甲基-8-喹啉磺酸與氨水在常規條件下不易生成酰胺（如下圖所示），從而準確測定其中含有的磺酸，通過方法學驗證，證明該方法可準確有效地檢測3-甲基-8-喹啉磺酰氯中的雜質3-甲基-8-喹啉磺酸。
 


 

從上圖中可以看出，磺酸與磺酰氯衍生物磺酰胺分離度良好，且磺酸類雜質不與氨水反應生成酰胺，該方法可準確有效地檢測磺酰氯化合物中磺酸類雜質。
 

試驗詳情
 
01 儀器        

高效液相色譜儀（waters、安捷倫）、電子天平（梅特勒XS105、奧豪斯ARRW60）
 

02 試藥和試劑 

  • 試藥：3-甲基-8-喹啉磺酰氯（北京孚眾科技有限公司）、3-甲基-8-喹啉磺酸（北京康派森醫藥科技有限公司）。 

  • 試劑：磷酸二氫鉀（分析純，來源北京福晨科技有限公司）、庚烷磺酸鈉（分析純，來源麥克林生化試劑有限公司）、乙腈（色譜純、來源Fisher）、超純水（自制）。
     

03 分析方法   

  • 色譜條件

1）色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑

2）流動相A：10mmol/L磷酸二氫鉀溶液和2.5mmol/L庚烷磺酸鈉溶液（取磷酸二氫鉀1.36g，1-庚烷磺酸鈉0.51g，加水1000ml使溶解，用磷酸調節pH值至4.5） 

3）流動相B：乙腈  

4）檢測波長：230nm  

5）流速：1.0ml/min  

6）柱溫：30℃  

7）進樣量：20μl

8）洗脫梯度：


 

  • 溶液配制

1）對照品溶液：取3-甲基-8-喹啉磺酸適量，精密稱定，加40%乙腈溶解并稀釋制成每1ml含25μg的溶液。 

2）供試品溶液：取3-甲基-8-喹啉磺酰氯約10mg，精密稱定，置西林瓶中，加乙腈1ml和濃氨水0.05ml，振搖至完全反應，析出結晶，減壓干燥至干后，加入乙腈8ml，水4ml溶解，轉移至20ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。

 

  • 測定法

精密量取上述溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

計算公式：
 

注：W對：對照品溶液稱樣量，mg； W供試品：供試品稱樣量，mg； A對：對照品溶液色譜圖中3-甲基-8-喹啉磺酸峰面積； A雜質：供試品溶液色譜圖中3-甲基-8-喹啉磺酸峰面積； V對：對照品溶液的稀釋倍數； V供試品：供試品溶液的稀釋倍數。
 

04 分析方法驗證 

  • 專屬性

對照品溶液中3-甲基-8-喹啉磺酸各色譜參數符合要求，空白溶劑不干擾3-甲基-8-喹啉磺酸檢測，專屬性良好。

 

  • 靈敏度試驗

取3-甲基-8-喹啉磺酸適量，精密稱定，加40%乙腈溶解后，用40%乙腈逐級稀釋，配制成定量限及檢測限溶液，分別精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。當峰高約為基線噪音的3倍或2倍，即為檢測限；當峰高約為基線噪音的10倍時，即為定量限，結果如下表。
 

靈敏度試驗結果

結論：3-甲基-8-喹啉磺酸定量限小于報告限度（0.05%）的50%，檢測限小于定量限的0.5倍，方法靈敏度符合要求。
 

  • 進樣精密度試驗

取定量限溶液連續進樣6針，照擬定方法檢測，考察進樣精密度，記錄色譜圖，結果如下表。
 

進樣精密度試驗

結論：定量限溶液連續進樣6針，峰面積RSD＜5.0%，保留時間RSD＜2.0%，進樣精密度符合要求。
 

  • 線性試驗

取3-甲基-8-喹啉磺酸適量，精密稱定，加40%乙腈溶解后，分別定量稀釋配制成10%、5%、2%、1%、0.1%和0.001%的溶液，照擬定方法檢測，記錄色譜圖，結果如下表。
 

線性試驗結果

結論：3-甲基-8-喹啉磺酸在0.01~51.35μg/ml濃度范圍內，R2＞0.999，濃度與峰面積之間線性關系良好。

 

  • 準確度試驗

用3-甲基-8-喹啉磺酸對照品配制0.5%、2%、5%、10%加樣回收率溶液，來驗證方法的準確性，測得3-甲基-8-喹啉磺酸的回收率在93.00%~105.80%范圍內，平均回收率為99.4%，方法準確度較高。

 

  • 耐用性試驗

本方法在流速0.8~1.2ml/min、柱溫25~35℃、流動相A pH4.3~4.7、緩沖鹽濃度在8~12mmol/L范圍內，使用不同廠牌色譜柱和不同儀器，對照品溶液色譜峰各色譜參數均符合要求；供試品中3-甲基-8-喹啉磺酸檢出量無明顯差異；空白溶劑均不干擾檢測，耐用性良好。
 

結論

該衍生方法反應速度快，條件溫和，便于實現。 

通過全面的方法學驗證，證明該方法具有專屬性強、靈敏度高、準確度高的特點，可準確有效地檢測3-甲基-8-喹啉磺酰氯中的雜質3-甲基-8-喹啉磺酸。

 

參考文獻：

[1] 張國柱.經典化學合成反應標準操作-磺酰氯合成法[DB/OL] 

[2] 張亞梅.HPLC法測定藥物中間體5-磺酰氯異喹啉含量及有關物質[J].世界家苑2018年第09期 

[3] 勾新磊，趙鐵禪等.UPLC-MS/MS法測定阿加曲班中4個基因毒性雜質[J].藥物分析雜質2019年第11期
 

-END-



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