Hotline服務熱線:010-61006450
簡體中文一文盤點：CAR-T細胞在血液系統腫瘤的研究進展
世界上第一個CAR-T臨床試驗于2003年在美國啟動，用于治療上皮性卵巢癌。在中國，第一個CAR-T試驗于2012年發布，旨在研究CD20靶向CAR-T細胞治療化療耐藥或難治的淋巴瘤患者的可行性。
截止到2020年6月30日，中國已注冊357個CAR -T臨床試驗，美國注冊256個CAR-T臨床試驗，其他國家注冊58個CAR-T臨床試驗。
在中國的357項臨床試驗中，有306項屬于I期研究，有19項屬于II期研究，有1項進入了III期研究（于2020年注冊）；在美國的256個臨床試驗中，I期、II期和III期試驗的數量分別為209、25和4；在其他國家/地區的58項臨床試驗中，I期、II期和III期試驗的數量分別為42、7和1[1]。
表1 FDA已經批準的CAR-T產品
2021年1月12 日，NMPA顯示，復星凱特CAR-T產品「阿基侖賽注射液」的上市申請（受理號：CXSS2000006）進入行政審批階段，預計將在近日獲批。這意味著國內首款 CAR-T 療法產品即將獲批上市。
圖1：每年注冊CAR - T臨床試驗數量的變化和當前試驗的階段, 以及國內目前 CAR-T 細胞治療在血液瘤、實體瘤中注冊的臨床試驗項目數量[1]
CAR-T細胞組成：外周血分離的T細胞和通過基因工程設計的外源性嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）。
CAR的主要結構由腫瘤抗原受體和信號轉導域組成。腫瘤抗原受體識別特定的腫瘤相關抗原，包括蛋白質，糖蛋白和其他元素，而信號轉導域主要是增強T細胞的增殖和分化。
? 第一代CAR僅有一個T細胞受體（TCR）CD3ζ分子胞內信號域，然而，由于一代CAR-T細胞擴增慢和持久性差，在臨床試驗中療效甚微；
? 第二代CAR包含一個共刺激域，其衍生自CD28或4-1BB結構域，在細胞增殖和衰老方面表現出顯著的改善；
? 第三代在第二代的基礎上強化了信號轉導域中的另一種共刺激分子，第三代CAR同時包含兩個不同的共刺激信號，例如CD28和CD137；
? 第四代CAR中添加了一些化學物質或細胞因子，其可以在腫瘤組織中分泌重要的化學物質或細胞因子，通過克服腫瘤微環境中的免疫抑制來提高對腫瘤細胞的毒性作用[2]。
圖2：四代嵌合抗原受體(CAR)的結構[2]
表2 CAR-T細胞治療血液系統惡性腫瘤[2]
CAR-T細胞治療可有效治愈急性淋巴細胞白血病（ALL），尤其適用于致命的復發或難治性B-ALL。CD19是B細胞的重要分子標志物，由于其在腫瘤細胞表面的較高表達，幾乎是治療B-ALL的理想靶標。諾華研發的Kymriah是一種CD19特異性CAR-T細胞藥物，已獲得FDA批準。
由于癌細胞的“抗原逃逸”，一些患者逐漸變得對CD19特異性CAR-T細胞不敏感[3]。幸運的是研究人員發現CD20、CD22、CD123等都可能稱為潛在的靶標[4-5]。
慢性淋巴細胞性白血病（CLL）可能產生早期免疫缺陷，并導致比ALL更復雜的臨床癥狀。常規治療是同種異體干細胞移植聯合化學療法或放射療法。近年來，研究人員開始探索CAR-T細胞在復發性和高風險CLL中的應用，其中CD19 CAR-T細胞是最常用的，一些臨床試驗顯示出了良好的療效。
包括非霍奇金淋巴瘤（NHL），間變性大細胞淋巴瘤（ALCL），霍奇金淋巴瘤（HL）在內的淋巴瘤最傳統的治療方法是化療方案和單克隆抗體。上述藥物在一定程度上顯示出臨床成功，但仍有一些患者在這些療法后出現了疾病惡化。必須有一種新穎有效的淋巴瘤療法，CAR-T細胞可用于治療頑固性B細胞淋巴瘤或預后較差的患者。
研究調查了CD19 CAR-T細胞對淋巴瘤患者的效率，并顯示出令人鼓舞的結果，即75％的患者達到PR[6]。除CD19外，CD20或CD30在CAR-T細胞治療淋巴瘤方面也必不可少。
多發性骨髓瘤（MM）是一種難治性血液系統腫瘤，其特征是漿細胞融合在骨髓中，可導致貧血，免疫抑制，高鈣血癥，骨病變和腎功能衰竭。
雖然抗CD19 CAR-T細胞治療在治療其他血液學惡性腫瘤方面表現出色，但由于骨髓瘤細胞表面CD19表達較低，因此不能表現出良好的清除骨髓瘤細胞的效果。CD269 (BCMA)分子主要在成熟B細胞或漿細胞中表達，是多發性骨髓瘤的一個很有前途的靶點[7]。另一個參與的分子CD138，它在惡性漿細胞上表達。臨床試驗表明，CD138 CAR-T細胞經輸注后進入骨髓，具有潛在的抗腫瘤免疫作用，且無不可耐受的毒性。在基礎研究結束后，還需要進一步探索腫瘤細胞呈現出更明確的靶點，進行更多的臨床試驗。
CAR-T細胞治療為血液系統惡性腫瘤患者的治療提供了廣闊的前景， 為開發其他癌癥的治療策略奠定了基礎。但如何提高 CAR-T 細胞的靶向性、抗腫瘤作用；如何減少和改善不良反應，提高生存率，仍是 CAR-T治療的重點和難點。隨著基因編輯技術的日益精確以及治療方案的持續斷優化，CAR-T 治療將不斷得到完善和改進。
參考文獻
[1] Wei J , Guo Y , Wang Y , et al. Clinical development of CAR T cell therapy in China: 2020 update[J]. Cellular & Molecular Immunology, 2020:1-13.
[2] Han D, Xu Z, Zhuang Y, Ye Z, Qian Q. Current Progress in CAR-T Cell Therapy for Hematological Malignancies. J Cancer. 2021;12(2):326-334. Published 2021 Jan 1. doi:10.7150/jca.48976
[3] Eugenia, Zah, Meng-Yin, et al. ADDENDUM: T Cells Expressing CD19/CD20 Bispecific Chimeric Antigen Receptors Prevent Antigen Escape by Malignant B Cells.[J]. Cancer Immunology Research, 2016.
[4] Matsueda S, Chodon T, Koya RC. Cellular Immunotherapy in the Treatment of Hematopoietic Malignancies. Adv Exp Med Biol. 2019;1143:217-229. doi: 10.1007/978-981-13-7342-8_10. PMID: 31338822.
[5] Pemmaraju, Naveen. Novel Pathways and Potential Therapeutic Strategies for Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm (BPDCN): CD123 and Beyond[J]. Current Hematologic Malignancy Reports, 2017.
[6] Kochenderfer JN, Wilson WH, Janik JE, et al. Eradication of B-lineage cells and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically engineered to recognize CD19. Blood. 2010;116(20):4099-4102. doi:10.1182/blood-2010-04-281931
[7] Carpenter RO, Evbuomwan MO, Pittaluga S, et al. B-cell maturation antigen is a promising target for adoptive T-cell therapy of multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2013;19(8):2048-2060. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-2422
-END-
關于我們：
鄭州深藍海生物醫藥是北京新領先在臨床CRO領域打造的一個知名品牌。公司擁有300余人高專業水準的臨床服務團隊，并在石家莊、武漢、長沙、杭州、鄭州、沈陽、貴州、大連、廣州、西安等20多個中心城市設立駐地辦事處。
公司下設醫學部、臨床運營部、數據部、質量控制委員會、藥物警戒部、注冊部和人類遺傳資源管理委員會等部門。能夠通過創新的服務模式和多維的信息化技術，推動臨床研究的發展及臨床研究外包服務模式的變革，為客戶提供多元化的研發支持和服務，包括創新藥和仿制藥的Ⅰ~Ⅳ期臨床試驗、仿制藥生物等效性（BE）試驗及藥代動力學（PK/PD）臨床研究、體內外相關性研究（IVIVR）、醫療器械臨床研究及第三方稽查等，全面覆蓋大小分子藥物，滿足不同類型企業的臨床研究需求，為國內外客戶打通新藥上市前最關鍵的瓶頸。
目前，公司已經與國內近1000家藥物臨床機構、600余家臨床醫院建立合作，如北京大學第一醫院、北京安貞醫院、北京阜外心血管醫院、上海長海醫院、復旦大學附屬中山醫院、江蘇省人民醫院、吉林大學中日聯誼醫院、哈爾濱醫科大學附屬第一醫院、廣東中醫院、天津中醫藥大學附屬第一醫院等，合作醫院科室1500余個。
轉載聲明：未經本網或本網權利人授權，不得轉載、摘編或利用其他方式使用上述作品。已經本網或本網權利人授權使用作品的，應在授權范圍內使用，并注明“來源：新領先醫藥科技”。
010-61006450
聯系地址：
技術市場部：
北京新領先
新領先藥訊
010-61006450
