對于其中2類新藥——改良型新藥如何開展臨床試驗？CDE在2020年12月31日關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的通告中亦予以明確的路徑指導(dǎo)。
 

在原研已有研發(fā)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行處方、劑型、給藥途徑、適應(yīng)癥等方面的優(yōu)化，針對未被滿足的臨床需求，降低成本、縮短臨床研發(fā)周期進(jìn)行注冊申報，改良型新藥正在成為我國注冊申報的熱點領(lǐng)域。

1) 藥物研發(fā)技術(shù)發(fā)展趨勢
 

由美、歐、日主流市場制藥公司的發(fā)展歷程可知，創(chuàng)新藥的研發(fā)需要人才、資金、技術(shù)以及時間的積累，多數(shù)國際巨頭企業(yè)都經(jīng)歷了從普通仿制藥、大宗仿制藥（全球化仿制藥）、高端仿制藥、改良型新藥到創(chuàng)新藥幾個階段。
 

圖1  化學(xué)制藥產(chǎn)品發(fā)展趨勢
 

在美國，505法案（即《聯(lián)邦食品、藥品、化妝品法案》第5章第505分章）中，化學(xué)藥品可分為以下3種申請類別，其中NDA包括505(b)(1)和505(b)(2)，ANDA為505(j)。
 

圖2美國505(b)法案藥品分類  (數(shù)據(jù)來源：美國FDA網(wǎng)站數(shù)據(jù)整理)
 

在美國市場，改良型新藥發(fā)展速度與創(chuàng)新藥同步，已成為美國新藥市場主力，505(b)(2)申請獲批產(chǎn)品數(shù)量不斷攀升，上市后銷售額引人注目。近10年美國通過505(b)(2)申請獲批的產(chǎn)品快速增加，2020年申請獲批的產(chǎn)品達(dá)68個，505(b)(2)途徑申報的新藥漸成研發(fā)主力，改良新藥已成藥物研發(fā)的主力。
 

圖3  近10年化藥不同申報類型數(shù)量  (數(shù)據(jù)來源：美國FDA網(wǎng)站數(shù)據(jù)整理)

2) 心血管藥物改良型新藥發(fā)展趨勢
 

在心血管領(lǐng)域中，2010-2020年美國FDA共批準(zhǔn)NDA 55個，其中505(b)(1)產(chǎn)品13個， 505(b)(2)產(chǎn)品42個，包括復(fù)方制劑10個（新復(fù)方9個+新分子實體復(fù)方1個）、新活性成分4個、新劑型13個（新劑型12個+新活性成分新劑型1個）、新制劑11個，其他2個。

總體而言，在心血管領(lǐng)域的改良型品種中，以復(fù)方制劑、新劑型、新制劑為主。
 

表1 2010-2020年美國FDA批準(zhǔn)的心血管領(lǐng)域的改良型品種類別

(數(shù)據(jù)來源：美國FDA網(wǎng)站數(shù)據(jù)整理)
 

經(jīng)查詢美國審評綜述，本領(lǐng)域獲批的24個新劑型/新制劑中，4個品種為注射劑，20個品種為口服制劑，總體而言仍然以口服制劑為主。不同品種改良優(yōu)勢匯總?cè)缦拢饕牧純?yōu)勢為改善依從性（可用于吞咽困難患者）和增加兒童制劑為主。
 

表2 2010-2020年美國FDA批準(zhǔn)的心血管領(lǐng)域改良型新藥的主要優(yōu)勢（新劑型/新制劑）

(數(shù)據(jù)來源：美國FDA網(wǎng)站數(shù)據(jù)整理)
 

主要品種信息如下表所示，其中高血壓和心力衰竭藥物12個，高血脂藥物3個，肺動脈高壓藥物2個，其他品種4個。
 

表3 2010-2020年美國FDA批準(zhǔn)的心血管領(lǐng)域的改良型新藥品種（新劑型/新制劑）

(數(shù)據(jù)來源：美國FDA網(wǎng)站數(shù)據(jù)整理)
 

由此可見，在心血管領(lǐng)域的改良型新藥主要以開發(fā)新復(fù)方和新劑型/新制劑為主。新劑型/新制劑的主要臨床改善為可用于吞咽困難患者和擴(kuò)大適用人群（兒童）。
 

（2）琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊-可用于吞咽困難的患者
 

琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊是Sun Pharma公司開發(fā)的505(b)(2)產(chǎn)品，用于高血壓、心力衰竭和心絞痛。部分安全性和有效性內(nèi)容參考了RLD產(chǎn)品Toprol-XL（琥珀酸美托洛爾緩釋片）相關(guān)內(nèi)容。

2018年1月26日美國FDA批準(zhǔn)本品上市，商品名為Kapspargo Sprinkle，規(guī)格為25mg、50mg、100mg和200mg。
 

• 立項背景與臨床需求

對于所有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，本品均為每天單次給藥。RLD Toprol-XL®為薄膜包衣片劑（刻痕片），但對于吞咽困難的患者不適用。琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊不僅可以整吞，而且如果患者吞咽困難，可以打開膠囊后，將其內(nèi)容物灑在柔軟的食物上或通過鼻胃管給藥。

• 開發(fā)成本

CMC：多顆粒系統(tǒng)，采用蔗糖微丸上藥。

非臨床藥理毒理學(xué)：未開展新的非臨床藥理毒理學(xué)研究。

臨床研究：開展了1項開放標(biāo)簽的相對生物利用度研究和1項食物影響研究。

開展了200 mg Toprol-XL 緩釋片和200 mg緩釋膠囊的生物等效性試驗。Cmax和AUCinf（90%置信區(qū)間）的幾何平均值分別為95.6（91.3，100）和88.3（80.9，96.4）。結(jié)果表明，服用緩釋膠囊后的暴露與服用Toprol-XL片劑后的暴露相似。25、50和 100 mg膠囊生物等效性試驗豁免。

1項食品影響研究表明，高脂肪、高熱量的膳食不會改變琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊的暴露量。另外，與服用完整的膠囊相比，打開膠囊后，與軟食品一同服用內(nèi)容物不會改變暴露。

另外，體外研究顯示，將膠囊內(nèi)容物灑在各種pH值的軟食品至少60分鐘未降解。當(dāng)經(jīng)過鼻胃管給藥時，沒有藥物保留在導(dǎo)管材料上。因此，沒有必要進(jìn)行體內(nèi)研究來證明給予整個膠囊與通過鼻胃管給藥的相對生物利用度。
 

（3）尼莫地平口服溶液-改善臨床使用的便利性

尼莫地平口服溶液由Arbor Pharmaceuticals開發(fā)，用于改善蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）預(yù)后，如缺血性神經(jīng)障礙。部分安全性和有效性內(nèi)容參考了Nimotop軟膠囊（1998年獲批）的相關(guān)內(nèi)容。

2013年5月10日美國FDA批準(zhǔn)本品上市，商品名為NYMALIZE，規(guī)格為60 mg/10 mL 預(yù)充式，審評方式為優(yōu)先審評，此外，cortellis數(shù)據(jù)庫顯示，F(xiàn)DA授予了本品Fast Track和Orphan Drug資格。

• 開發(fā)背景和臨床需求

尼莫地平是唯一批準(zhǔn)用于改善SAH預(yù)后的藥物，安全性和有效性充分。但在尼莫地平軟膠囊Nimotop的說明書中，對于吞咽困難患者的標(biāo)準(zhǔn)做法為使用注射器吸取膠囊填充物后經(jīng)鼻飼管給藥，但存在錯誤靜脈注射的可能性，靜脈注射后可能會導(dǎo)致死亡。為了方便臨床使用，ARBOR公司開發(fā)了尼莫地平口服溶液，可直接用于可吞咽的患者或經(jīng)鼻飼管或胃管給藥，而無需使用注射劑吸取，有助于消除用藥錯誤，規(guī)范臨床使用。

• 開發(fā)成本

總體而言，本品的開發(fā)成本相對較低，僅開展一項非臨床研究，未開展臨床研究。

非臨床研究：由于6種雜質(zhì)限度高于閾值，因此開展了一項非臨床研究評估雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的安全性。Sprague-Dawley大鼠為期14天經(jīng)口給藥（最高120mg/kg/天）的毒理學(xué)研究中，大鼠給予新制和久制樣品后，毒理學(xué)表現(xiàn)相似。考慮到尼莫地平臨床使用時間有限，因此兩周的毒理學(xué)研究評價雜質(zhì)的安全性是充分的，與人類最大日劑量相比，提供了2-7倍的安全閾值。未開展其他非臨床藥理和毒理學(xué)研究。

臨床研究：未開展新的臨床研究。主要依據(jù)：1）與已獲批的膠囊內(nèi)容物等效；2）無影響生物利用度的非活性成分。

其他特殊說明書：根據(jù)美國說明書，尼莫地平口服溶液暫未批準(zhǔn)兒童用法用量，但本品是我國《首批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》品種，規(guī)格為3mg/ml，關(guān)注兒童藥品的企業(yè)可以進(jìn)一步開發(fā)本品，開發(fā)擴(kuò)大適用人群，開發(fā)兒童專用產(chǎn)品。