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案例剖析 || 多種藥物中痕量雜質的檢測模式，值得收藏！

發布時間：2021-03-04

眾所周知，藥物中限度低的雜質特別是遺傳毒性雜質一般以痕量形式存在，對分離檢測技術提出了很大的挑戰。同時，藥物本身的理化性質如溶解度或與雜質發生化學反應等原因，常常導致方法的開發和驗證會遇到很大的困難，需要我們在樣品前處理和檢測設備的選擇上開動腦筋。 

 

下面是我們在檢測實踐中遇到的一些經典案例，在此與大家分享。這些案例不僅說明了前處理的重要性，也從側面反映出有機合成背景對于解決檢測難題的必要性。
 

柱前衍生化法解決氯乙酸檢測靈敏度低的問題

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檢測物質：氯乙酸
 
檢測難點：氯乙酸是在很多藥物中存在的遺傳毒性雜質，其限度往往低于5ppm，正因為如此，只能考慮用靈敏度高的質譜法進行檢測。但是，經過方法摸索，發現其在液質和氣質上均無很好的響應，無法達到檢測靈敏度的要求。
 

 
解決方案：由于醛類或酮類物質可與苯肼反應生成苯腙，使得在高效液相上檢測的靈敏度大大提高。我們利用類似的反應機理，將氯乙酸與2-硝基苯肼進行柱前衍生化，以提高檢測靈敏度。但是，由于氯乙酸的羧基與苯肼反應的活性較差，我們加入了適當的催化劑，生成了在392nm波長處有吸收的衍生物，可以用HPLC進行檢測。該方法操作簡單，且衍生物可與極性相近的藥物主成分有效分離，有效解決了氯乙酸難以檢測這一難題。
 

檢測水解中間體解決硫酸二甲酯不穩定問題

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硫酸二甲酯是重要的化工原料，常作為甲基化試劑用于有機合成領域。因其含有遺傳毒性雜質警示結構，在ICH M7中歸屬為3類基因毒性雜質，可能成為引發癌癥的誘因，因此，能夠檢測藥物中殘留的硫酸二甲酯對于控制臨床用藥的安全性具有非常重要的意義。
 

檢測物質：硫酸二甲酯
 
檢測難點：硫酸二甲酯常溫下在水中不穩定，易水解為硫酸單甲酯。
 
 
解決方案：用離子色譜對硫酸單甲酯進行檢測，即可達到準確測定硫酸二甲酯的目的。該方法前處理簡單，定量準確，靈敏度、精密度和回收率均良好。

 

 

 

 

 

 

保護活性基團解決檢測回收率低的問題

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檢測物質：氨基磺酸甲酯
 
檢測難點：檢測某個藥物中的遺傳毒性雜質氨基磺酸甲酯時，發現回收率很低，無法達到方法驗證的要求。
 
解決方案：通過原因分析發現，氨基磺酸甲酯是工業上常用的甲基化試劑，可與藥物中的氨基進行甲基化反應，從而導致回收率極低的后果。因此，我們在向藥物加標之前，先用稀甲酸與藥物中的氨基反應，將與氨基磺酸甲酯反應的活性基團保護起來，這樣就用簡單的辦法解決了回收率不合格問題。
 

兩相萃取法解決離子檢測時藥物的溶解性問題

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檢測物質：氯離子
 
檢測難點：用離子色譜法檢測某個藥物中的氯離子以確定其與鹽酸的成鹽率時，發現藥物主成分完全不溶于稀氫氧化鈉水溶液，導致氯離子的檢測無法進行。
 
解決方案：根據該藥物的結構，我們判定其有機結構部分應溶于乙酸乙酯，而鹽酸部分應溶解在氫氧化鈉溶液中形成游離氯離子，因此，將該藥物溶解在50:50的有機相和水相中，再取水相進行離子色譜檢測，輕松解決了由于藥物溶解度問題而導致的檢測難題。

 

多種檢測模式自由切換…總有一款適合你

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檢測物質：乙酰溴
 
檢測難點：起初使用氣質法對殘留試劑乙酰溴直接進行檢測，但是靈敏度不達要求。考慮到乙酰溴極易水解，水解后可以檢測生成的乙酸，即可達到定量檢測乙酰溴的目的。但是，通過嘗試我們發現，因乙酰溴為遺傳毒性雜質，其限度很低，即使使用高端儀器仍無法解決乙酸檢測靈敏度低的問題。
 

 
解決方案：乙酰溴水解后除生成乙酸外，還有等摩爾數的溴離子生成，那用離子色譜法究竟可不可行？實踐證明，用離子色譜法檢測水解后生成的溴離子，具有操作簡單、靈敏度高、重現性好、回收率穩定等優點。

 

結語

 

綜上，我們僅僅提供了在檢測實踐中遇到問題的解決思路，由于藥物種類繁多，雜質特性多種多樣，加之藥物主成分對檢測的干擾，需要我們具體問題具體分析。原則上，只要我們開動腦筋，所有雜質均應有辦法進行檢測，但前提是對雜質和藥物主成分的性質要有深刻了解，熟悉有機化學反應和機理，熟悉所用儀器設備的性能，可在多種檢測模式進行自由切換，終能達到為每個雜質建立合適檢測方法的目標。
 

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