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簡體中文干貨 | 監查員的基本功-論方案違背管理，收藏就對了！
臨床試驗是一項基于嚴謹、科學、可操作性設計的多團隊、跨領域合作的研究工作。在臨床試驗實施中，常常發生未按照方案規定進行的操作，而這些偏差或大或小，其影響或高或低。
今天，我們一同來探討方案違背的管理。
不依從/違背方案是對倫理委員會批準試驗方案的所有偏離，并且這種偏離沒有獲得倫理委員會的事先批準，或者不依從/違背人體受試者保護規定和倫理審查委員會要求的情況[1][2]。
因此，判斷一個實施過程是否為方案違背，可以從以下兩點考慮：
? 該過程是否按照“經過倫理委員會審查批準”的方案執行，如果未能按照方案執行且未事先提交倫理委員會相關操作的申請，那么，就應該考慮按照方案違背進行管理。
例如：
? 某研究試驗過程中禁用非甾體抗炎藥，但受試者因發熱使用對乙酰氨基酚，則需記錄為方案違背[3]。
? 經倫理委員會審查同意的方案規定應于D28、D56藥物日志卡回收。項目操作團隊在臨床試驗啟動前，再次向倫理委員會遞交“受試者日志卡收集計劃的更新說明”且經過審查后同意，該說明要求在受試者的每一個訪視點都需要收集受試者日志卡（旨在通過加強受試者日志卡收集的管理提高患者依從性）。試驗啟動后，研究者在受試者的每一個訪視點都收集受試者日志卡，這種做法雖然與試驗方案要求不一致，但事先經過倫理委員會的批準，故而不屬于方案違背。
? 該實施過程在方案中沒有明確規定，但它不依從/違背受試者保護規定或者倫理委員會的要求，那么該過程也屬于方案違背管理的范疇。
例如：
某受試者（兒童）及其監護人均無閱讀能力，在無公證見證人見證知情同意過程的情況下參與臨床試驗，該操作未能直接證明受試者及其監護人已充分知情，違反了GCP第23.8條規定：若受試者或者其監護人缺乏閱讀能力，應當有一位公正的見證人見證整個知情同意過程，即便方案可能沒有明確規定，也應按照方案違背進行管理。
按照方案違背的嚴重程度，可以分為“一般”和“嚴重”兩類。
? “一般”方案違背：指不會影響到受試者安全性和權益、研究數據完整性或違背受試者參加研究意愿。
常見的“一般”方案違背包括：
? 未遵循批準的研究流程，但研究者認為該事件不會影響到受試者安全或數據完整性。
? 研究訪視輕度超出時間窗。
? 受試者未歸還試驗用藥品或藥品包裝。
? “嚴重”方案違背：指針對該不依從/違背是否影響受試者安全性、 是否影響受試者的權益、 是否對研究結果產生顯著影響、 是否違背受試者參加研究的意愿，如果滿足任何一個條件，則需要考慮該為“嚴重”方案違背。
常見的“嚴重”方案違背包括：
? 入選不完全符合入選標準或符合排除標準的受試者。
? 試驗期間使用禁用藥物，研究者判斷可能影響受試者安全性或數據完整性。
? 受試者漏服、少服或者錯用研究藥物，經研究者判斷可能影響受試者安全性或數據完整性等。
從參與試驗的相關方角度考慮，常見的原因如下：
⇒ 申辦者層面：
? 方案設計與實際操作要求不符。方案設計從嚴，猶如空中樓閣，理論未與實際相結合導致項目實際運行時出現方案不依從/違背。
例如：
? 受試者漏服、少服或者錯用研究藥物，經研究者判斷可能影響受試者安全性或數據完整性等。
? 培訓不到位。對監查員的培訓流于表面方案內容，監查員對方案的理解浮于表面，對實際操作的不理解導致監查工作未能有效執行。
? 項目操作文件晦澀難懂，專業用語過多，表面上似乎體現了高大上，但實際工作不利于理解執行。
例如：
? 提供受試者閱讀的操作流程的說明“流程復雜”“專業名詞過多”，導致受試者不容易理解試驗操作。
⇒ 臨床研究中心層面：
? 研究團隊GCP意識不足。參加試驗前研究人員接受培訓不充分，未能充分理解方案操作重點難點或對方案規定的重點操作流程理解有誤，GCP意識欠缺，導致實際操作偏離方案。
? 質量控制不到位。試驗過程中，機構質控數量或頻次不合理，與實際試驗進度不匹配，未能對試驗條件、設備、人員資質等做到充分預估和持續有效的監管，導致偏離方案情況頻頻發生或發生卻未及時糾正。
? 應急預案不完善。研究團隊研究經驗不足，應對常見突發情況能力欠缺，無法對偏離方案風險作出預判，導致緊急情況出現時未能及時應對從而發生偏離方案的情況。
⇒ 受試者層面：
? 受試者培訓/教育不到位。試驗期間，受試者未能充分了解試驗流程，故而在需其配合的操作流程中發生偏離方案的情況。
? 受試者渴望痊愈，尋求更多的治療方式。一方面，受試者希望能夠服用試驗藥物治療疾病，另一方面又想尋求更好的治療，因此隱瞞用藥和治療過程[4]，發生偏離方案的情況。
? 受試者雖然了解知情同意內容，但參加研究的意志不夠堅定，執行意愿也不強或隨意性較大，容易受到環境、家人等周圍人的影響[5]等。
方案違背的記錄內容通常包括以下信息，具體因中心、項目和公司制度的不同而略有差別：
? 項目基本信息。包括方案名稱、方案編號、申辦者/CRO、主要研究者等。
? 方案違背基本情況。需要記錄發現日期和受試者編號，詳細描述事件發生日期、時間、具體過程、事件發生原因和結局，判斷對受試者權益、安全的影響，記錄采取的措施和對研究結果的影響等。
? 由違背研究者本人確認簽字。
方案違背的報告通常需遵循試驗方案、臨床研究中心和申辦者/CRO關于該類事件的管理要求。
通常，方案違背的嚴重程度不同，處理方式略有不同。
? 一般處理
? 對于方案違背，監查員需及時做好記錄，必要時同PI溝通進行相關培訓。
? 對于方案違背，監查員需及時做好記錄，必要時同PI溝通進行相關培訓。（要求：監查員在項目啟動前期，了解當地倫理委員會關于方案違背報告的流程和模板。）
? 受方案違背需在監查報告中體現，匯報給上級。如果方案違背被申辦者判定為嚴重方案違背，倫理委員會要求的報告時限和形式可能會更加嚴格，且需視情況向政府藥品監督管理部門報告。
需要注意的是，如果發生了一個嚴重的方案違背，或者同種方案違背反復發生，這種情況會對臨床試驗質量帶來一定程度的影響，監查員需及時收集相關信息，及時聯系相關研究團隊和臨床團隊以評估是否有必要開展RCA（根本原因分析）和CAPA（根本原因分析與糾正預防措施），以防類似不依從/違背事件發生。
方案違背是臨床試驗中常見的問題，做好方案違背的管理是監查員的基本功，也是保證臨床試驗質量的重要環節。作為監查員，掌握方案違背的管理技巧，認識本質、辨明嚴重程度、分析事件的原因并予以糾正糾偏，按照方案、倫理委員會和申辦者的要求及時記錄和報告，在試驗過程中遇到方案違背事件時方能從容應對。
[1] 藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則,2010.
[2] 國家衛生健康委醫學倫理專家委員會辦公室. 中國醫院協會藥物.臨床試驗倫理審查工作指導原則, 2019.
[3] 曹偉,王丹平. 藥物臨床試驗中不依從 / 違背方案的倫理審查情況分析[J].中國新藥雜志, 2019, 28(11):1355-1359.
[4] 肖爽,程金蓮,朱雪琦,王彥,王晶. 關于臨床試驗不依從方案問題的探討. 中藥新藥與臨床藥理, 2018, 29(6).
[5] 陳超. 臨床試驗實施中方案偏離及方案違背的分析研究[J].菏澤醫學專科學校學報, 2020, 32(2).
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