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簡體中文制劑研發 || 中間體微囊化技術剖析及應用案例
制劑同仁們經常遇到這些問題，活性成分難溶解影響溶出與體內吸收、分散后再聚集導致溶出下降、穩定性差易降解、不良口味使服用者順應性差、不同成分間發生物料相容性問題導致有關物質超標等，采用常規制劑方法不能根本解決相關問題，中間體微膠囊化會得到理想的效果。
微膠囊技術是一項用途廣泛而又發展迅速的新技術，技術方法經不斷地完善，在食品、化工、醫藥、生物技術等許多領域中已得到成功的應用，許多由于技術障礙而得不到開發的產品，通過微膠囊技術得以實現，使得傳統產品的品質得到大大的提高，為醫藥工業高新技術的開發展現了良好前景。
一、微膠囊技術原理及意義
微型包囊制備過程統稱微型包囊術，簡稱微囊化，系用高分子材料（囊材）作為囊膜壁殼，將固態藥物或液態藥物（囊芯物）包裹而成藥庫型的微囊；藥物溶解或分散在高分子材料中，形成骨架型微型球狀實體，即微球或微囊，微球和微囊的粒徑屬微米級。
藥物微囊化的目的：
? 掩蓋藥物的不良氣味及口味
? 提高藥物的穩定性
? 防止藥物在胃內失活或減少對胃的刺激
? 使液態藥物固態化，便于應用與貯存
? 減少復方藥物的配伍變化
? 可制備緩釋或控釋制劑
? 使藥物濃集于靶區，提高療效，降低毒副作用
? 將活細胞或生物活性物質包裹
目前，采用微囊化技術的制劑主要為解熱鎮痛藥、抗生素、多肽、避孕藥、維生素、礦物鹽、抗癌藥及診斷用藥等；盡管微囊化的制劑商品還不多，但制劑微囊化技術的研究卻是突飛猛進，特別是蛋白質、酶、激素、肽類等生物技術藥物的口服活性低或注射的生物半衰期短，將藥物微囊化后通過口服或非胃腸道緩釋給藥，可減少活性損失或變性，這對新藥的開發具有特殊意義。
二、微膠囊的組成
微囊的囊芯物可以是單一的固體、液體或氣體，也可以是固液、液液、固固或氣液混合體等，其中除主藥外，還包括為提高微囊化質量而加入的附加劑，如穩定劑、稀釋劑、控制釋放速度的阻滯劑、促進劑以及改善囊膜可塑性的增塑劑等。通常將主藥與附加劑混勻后微囊化；亦可先將主藥單獨微囊化，再加入附加劑；若有多種主藥，可將其混勻再微囊化，亦可分別微囊化后再混合，這取決于設計要求以及藥物、囊材、附加劑的性質及工藝條件等。
用于包裹所需的材料成為囊材。
1）對囊材的一般要求：
? 性質穩定
? 有適宜的釋放速度
? 無毒、無刺激性
? 能與藥物配比，不影響藥物的藥理作用及含量測定
? 有一定的強度及可塑性，能完全包封囊芯物
? 具有符合要求的粘度、穿透性、親水性、溶解度、降解性
通常一種壁材很難同時具備上述性能，因此在微膠囊技術中常常是采用幾種壁材復合使用。
2）對常用囊材的分類：
? 天然高分子囊材:天然高分子材料是常用的囊材，無毒、成膜性好，如淀粉、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖等。
? 半合成高分子囊材:作囊材的半合成高分子材料多系纖維素衍生物，如羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素等。
? 合成高分子囊材:作囊材的合成高分子材料有生物不降解和生物可降解兩類。生物不降解且不受pH影響的囊材有聚酰胺、硅橡膠等，在一定pH條件下可溶解的囊材有聚丙烯酸樹酯、聚乙烯醇等。近年來，生物可降解的材料得到了廣泛應用，如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌斷共聚物等，其成膜性好、化學穩定性高，可用于注射。
三、微膠囊化技術方法分類
微囊的制備方法可分為物理化學法、物理機械法和化學法三大類，可根據藥物、囊材的性質和微囊的粒徑、釋放要求以及靶向性要求進行選擇。
? 物理化學法在液相中進行，囊芯物與囊材在一定條件下形成新相析出，故又稱相分離法，其微囊化步驟大體可以分為囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化四步。
? 物理機械法是將固態或液態藥物在氣相中進行微囊化的方法，需要一定的設備條件，有噴霧干燥法、噴霧凝結法、空氣懸浮法、多孔離心法、鍋包衣法等。
? 化學法是指利用溶液中的單體或高分子通過聚合反應或縮合反應生成囊膜而制成微囊的方法。
四、中間體微囊化在制劑中的應用
活性成分制成微膠囊對藥劑處方前工作有著重要意義，如增加藥物溶解度和穩定性，影響藥物在體內的吸收、分布、起效時間等。活性成分微囊化后，其物理化學和生物藥劑學性質如穩定性、揮發性、溶解性、分散性等均會發生相應的改變，其優點體現在如下方面：
? 溶解度增大：增大藥物的溶解度有利于藥物制劑的制備。
? 穩定性提高：活性成分微囊化后活性基團受到保護，減少藥物因氧化、遇熱、光照或其他化學環境而產生的分解或降解，藥物穩定性提高。
? 液體藥物微粉化，可以防止揮發性成分揮發：液體藥物微囊化后能實現藥物的固體化，固體化的藥物更有利于制劑的制備和應用；
? 掩蓋藥物異味，提高服藥順應性：藥物作為囊芯被包裹或分散在成球材料中，從而阻斷或減少藥物與味蕾的接觸機會，掩蓋藥物的異味，如以丙烯酸樹脂Ⅱ號腸溶液為囊材，采用相分離凝聚法制備的克拉霉素微球，較成功地掩蓋了藥物苦味，易被兒童接受，以明膠為囊材，采用單凝聚技術制備的黃連素微囊，解決了由于苦味造成兒童服藥不便的難題。
? 特殊制劑：藥物經不同囊材微囊化后可制成腸溶制劑、緩釋制劑、控釋制劑及靶向制劑。
微囊化技術除用于人用藥物制劑外，在食品營養強化劑方面應用也非常廣泛，如維生素、礦物鹽、香精香料微膠囊化包埋處理等。另外動物用藥微囊化應用也日趨成熟。
? 引言
鐵是人體必需的微量元素之一，它在人體中的含量雖低，但卻是構成人體血紅蛋白的主要成分，而補充鐵元素，除了通過飲食攝取外，還可以服用一些強化鐵元素的營養食品。焦磷酸鐵以其適用范圍廣且安全性高等優點多作為強化鐵劑添加在食品中，但是將其添加在米粉、豆粉等含植物蛋白類營養食品中時，變價金屬Fe會誘發脂類物質氧化酸敗，進而產生哈喇味，不僅口感差，嚴重時還會對身體健康造成不良影響。
? 實踐
由于焦磷酸鐵在食品營養強化中用途廣用量大，結合工業化方便、經濟的生產實際特點，本人在生產實踐中采用噴霧干燥法，以糖類物質為壁材，采用微膠囊化技術對普通焦磷酸鐵原料進行包埋處理，處理后的焦磷酸鐵性狀呈現小顆粒狀細粉，流散性好，加工性能(混合均勻性)得以提高，同時焦磷酸鐵經過微膠囊化包埋處理，避免了與植物蛋白直接接觸誘發酸敗。
處方工藝：
操作步驟：
1.焦磷酸鐵原料進行氣流粉碎(D90:8~15μｍ)備用;
2.在2噸的配制罐中依次加入400kg純化水、200kg超微處理后的焦磷酸鐵原料、80Kg麥芽糊精、2.0Kg辛烯基琥珀酸淀粉鈉、15Kg碳酸鈣，2000轉/分進行高速剪切60分鐘配制成混懸液；
3.將混懸液打入2噸的暫存罐，經高壓均質機進行噴霧干燥，噴霧干燥塔的進風溫度170~200℃，出風溫度85~95℃;
4.噴霧干燥后的粉體過100目震蕩篩，稱量分裝儲存;
5.將普通的焦磷酸鐵與微囊化焦磷酸鐵粉體分別與豆粉按相同比例進行混合，放在相同條件（恒溫恒濕箱內，設定溫度40℃，濕度70%）下，定期取樣。
結論：
微囊化焦磷酸鐵粉體可大大延長含植物蛋白類食品出現哈喇味的時間。
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關于我們：
固體制劑事業部作為公司核心板塊之一，致力并搭建藥物緩釋、控釋、靶向制劑及微囊、固體分散體、包合、速溶技術、難溶性藥物等多項制劑技術平臺，在多領域藥物研發積累了豐富經驗。
固體制劑事業部目前在研項目50余個，每年能夠完成近20個項目的申報，開發品種涉及片劑、膠囊劑、顆粒劑等多個劑型，覆蓋心腦血管用藥、抗腫瘤、抗生素、老年性疾病用藥、消化系統等多個領域。
公司擁有雄厚的固體制劑藥品研發實力，豐富的資源：
◆專家顧問團隊，由業內知名專家組成，對NMPA政策法規解讀深入，協助合理把控項目，技術支持到位；
◆體內外橋接團隊，由資深國際化藥劑學科學家領導，以臨床目標指導制劑開發，降低BE風險；
◆制劑開發團隊，制劑開發經驗豐富，配置數百平米的專業實驗室，國內外先進制劑設備，可實現片劑、膠囊劑、顆粒劑等多劑型產品的制備及檢測；
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◆中試車間，擁有GMP認證的制劑中試車間，為高質量的新藥研究提供基礎保障。
我公司為客戶提供以產業化為核心的具有全球化技術水準的藥學技術服務，為讓中國新藥技術和生產工藝與世界同步而努力。
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