北京新領先醫藥科技發展有限公司，作為面向全球提供藥學臨床前研究、臨床CRO和CDMO服務的高新技術企業，連續多年被評為“中國醫藥研發公司10強（前三強）”。近日，由新領先核心研發人員編寫的3篇藥學相關文章，先后被《中國醫藥報》官網網站中國食品藥品網轉載，受到廣泛關注。

　　其中前兩篇文章已經在“新領先藥訊”公眾號上發表。今天，我們給大家帶來第三篇文章：體內外橋接技術在醫藥研發中的應用

　　一、背景

　　醫藥研發關系到人類的生命與健康，并與民生息息相關。眾所周知，無論仿制藥還是新藥的研發，均都需要進行大量的藥學和臨床試驗，以確保藥品的安全性和有效性。

　　藥物的評價方式有體外和體內兩種評價方式，體外評價是指藥學評價，即藥物的理化、生化性質、溶出曲線特點、穩定性等。體內評價指仿制藥與原研制劑生物等效，新藥具有安全性和有效性。

　　體內外橋接旨將體外評價與體內評價，通過建立模型，將兩者建立相關性。采用體外研究結果，通過模型，預測體內的藥動學和藥效學參數。實現藥學研究與臨床試驗的對接，提高臨床試驗的成功率，縮短藥物研發時間，為制藥企業節約藥物研發成本。

　　二、體內外橋接技術在仿制藥研發中的應用

　　由于新藥研發成本及研發周期等因素，現階段臨床主要用藥為仿制藥。2016年來，食品藥品監督管理總局發布數個關于仿制藥一致性評價政策文件，該文指出化學藥品新注冊分類實施前批準上市的仿制藥，均需開展一致性評價，即國產仿制藥的藥品質量與療效與原研藥品一致，與原研藥品生物等效。

　　Insight數據顯示，口服固體制劑需要進行評價品種為2574個品種，截止2020年6月，已通過一致性評價品種為224個，通過率僅為8.7%。首批289個需進行一致性評價品種，已完成113個，通過率不足40%。仿制藥口服固體制劑研究難點在于臨床生物等效性試驗。

　　口服固體仿制藥開發過程中，通常將仿制藥與原研制劑溶出曲線（單位時間內，藥物在不同pH介質（模擬人體消化道的pH值）中的釋放曲線）的擬合，作為與原研生物等效的體外評價方法。但由于人體內環境的復雜性，及體外所研究的溶出曲線各不同，通常無法準確找出哪條溶出曲線可真正反映體內吸收情況，誤判具有體內外相關性的溶出曲線，致使藥物開發過程中無法明確藥學目標，不能判斷藥品的安全性和有效性。從而導致藥品開發周期長，投入巨大，但臨床生物等效性試驗通過率低。

　　為更好了解體內外相關性，將體內外進行橋接，采用數學模型描述藥物體外性質（溶出曲線）與體內特性（血藥濃度和藥物吸收量）關系，利用該模型，采用仿制藥的溶出曲線，預測體內吸收，進行虛擬生物等效性試驗。預判仿制制劑與原研制劑的生物等效性，提高臨床試驗的成功率。

　　以下為近年來，新領先利用體內外橋接技術，開發品種的典型案例：

　　案例1：

　　鹽酸曲美他嗪片一致性評價，項目開發初期，通過對原研藥品，進行詳細的文獻調研，并對其進行科學、合理的剖析。根據原研藥品的性質，進行QbD（質量源于設計）試驗設計。制劑在開發過程中，利用體內外橋接技術，建立模型，將體外溶出曲線數據與體內吸收進行結合，尋找具有體內外相關性溶出曲線，確定仿制藥的藥學開發目標。

　　采用該模型，利用仿制藥具有體內外相關性的溶出曲線，進行虛擬生物等效性試驗，預測仿制藥在體內的藥動學參數，對其成功率進行預判，增加生物等效性試驗的把握度。該項目開題至完成申報，歷時18個月，較普通項目周期（24-36個月），提前6-18個月，為制藥企業爭取了寶貴時間。

　　體內外相關性模型建立過程，如下圖所示：

　　案例2：

　　體內外橋接技術不僅可應用于預測仿制藥的藥動學參數，還可用于對改劑型項目推至臨床可行性進行評估。

　　為滿足患者需求及提高對藥物的順應性，藥物開發過程中會結合患者的需求，進行劑型的更改，例如：將原研膠囊制劑，改劑型為口崩片。劑型的顯著變化，必然會導致不同的質量屬性（如：輔料組成、溶出行為等），很難判斷藥學開發目標，從而大大增加了改劑型品種開發難度。

　　新領先開發的頭孢地尼品種，原研制劑為膠囊劑，為滿足患者需求，擬定將膠囊劑改劑型為分散片。研發初期，對改劑型可行性進行評估，通過調研不同劑型在各個介質中的溶出曲線及藥動學參數，建立模型，將不同劑型體內外行為進行橋接，建立體內外相關性，預測改劑型風險，預判藥物的安全性，減小審評風險。

　　根據前期風險評估及對原研制劑剖析，確定了具有體內外相關性的溶出介質，明確藥學開發目標。經過人體生物等效性試驗，仿制藥分散片與原研膠囊制劑生物等效。

　　模型搭建過程如下圖所示：

　　以上為體內外橋接技術幫助仿制藥開發的典型案例，橋接技術不僅可用于預測生物等效性、評估改劑型風險。同時也可為豁免生物等效性試驗提供科學、合理依據，為豁免驗證性臨床提供不同人群的安全性依據。

　　三、體內外橋接技術在創新藥研發中的應用

　　體內外橋接技術不僅可以幫助仿制藥的開發，同時對創新藥的研發具有指導作用。通過建立體內外相關模型，采用臨床前研究結果，預測人體藥動學參數；根據不同人群的吸收和代謝特點，預測藥物的安全性，合理設計臨床試驗；預測藥物之間的相互作用，選擇合理開發劑型。

　　1.預測人體藥動學參數

　　候選藥物研究過程中，采用臨床前研究結果，利用體內外橋接技術，預測人體藥動學參數。通過模型中的敏感性分析，幫助我們更好理解不同候選藥物的藥代動力學差異，為篩選合適的候選藥物提供數據支持。

　　2.預測不同人群藥動學

　　創新藥開發，首要關注點為藥物的安全性，不同人群中所擁有的酶不同，導致藥物代謝不同，而臨床試驗并不能夠覆蓋全部人群。利用體內外橋接技術，根據新藥的物化、生化性質，建立不同人群的吸收模型，預測藥物在不同人群的吸收、分布、代謝和排泄，設計更為科學的臨床試驗（如劑量選擇、采血點、清洗期的設計等）。

　　采用該模型，還可以對特殊人群藥動學進行模擬（如肝臟病患者、腎臟病患者、兒童患者），預知創新藥在不同人群中的安全性，合理設計藥物劑量。該模型同時有助于更好的了解藥物在體內各個部位的吸收情況，科學、合理解釋藥物作用機制。為新藥的安全風險評估提供支持。

　　3.預測藥物間的相互作用

　　藥物間的相互作用，是創新藥開發中重點關注內容。新藥研發階段，可將不同藥物體外性質與體內進行橋接，建立藥動學模型，預測藥物之間的相互作用，避免臨床應用中產生副作用。當藥物之間的相互作用無法避免時（例如兩個藥物部分化學結構具有藥理活性），可利用該模型對不同給藥途徑進行評估，降低藥物之間的相互作用，指導創新藥的臨床應用。

　　當然體內外橋接技術對于創新藥的開發指導，遠不止上述幾種模型。可根據藥物不同性質，靈活建立不同模型，滿足不同的研發需求。

　　藥物經口服后，體內吸收及轉運過程，如下圖：

　　四、總結

　　無論在仿制藥還是新藥開發過程中，體內外橋接技術旨在將藥學研究（體外研究）與藥動和藥效學研究（體內研究），通過數學模型建立相關性，指導藥物開發，摒棄傳統藥物開發模式，科學合理設計試驗，最大程度上縮短藥物開發時間及降低研發成本。加快仿制藥的申報，加速創新藥的成果轉化，最大程度上保證受試者安全。

　　所謂路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索。在醫藥研發路上，對于體內外橋接模型的建立，我們還需要更多探索及學習。

　　下期預告

　　高端制劑系列之《百億眼科市場重新洗牌，誰將獨領風騷？》：眼科用藥市場真的利潤很高？到底哪些藥物眼科藥物市場的王牌產品？讓我們看看當前中國眼科用藥市場的真正格局……

　　關于我們

　　北京新領先建立有體內外橋接平臺，致力于將體內行為與體外行為進行橋接，利用軟件建立體內外相關模型，明確藥學開發目標，預測BE成功率，縮短藥物研發時間，節約產品開發成本，為客戶每個項目順利申報提供保障。本平臺也針對客戶在BE試驗設計和結果所遇到的問題，提供技術支持，并提供合理、科學的建議。后續著重模型開發，擴大模型應用，為新藥研發提供科學依據。

　　本平臺擁有或計劃擁有全球應用最廣泛的模型模擬軟件和藥動學分析軟件，包括DDDPlus、ADMET predictor、Gastroplus、DAS、PASS、Phoenix WinNonlin等多種軟件。

　　已經成功對近200個口服固體制劑項目開展了包括藥學目標設定、預BE及正式BE的預測和結果分析解讀等研究工作，其中進入到BE階段的近百個項目，一次性通過率超過80%。此外，平臺還對外承接了幾十個BE預測及結果分析解讀的項目，均精準剖析了客戶于BE試驗過程中存在的問題，并提供了合理完善的指導方案。

　　體內外橋接平臺負責人為hemanth Joshi先生，曾擔任世界排名前十通用名藥企Dr.Reddy‘s Laboratories、Sun Pharmaceuticals等公司的高級科學家，擁有近20年的藥物制劑研發及臨床評價經驗；曾參與幾十個FDA、EMA注冊ANDA、505b(2)的研發工作，其豐富的工作經歷和卓越的工作能力，帶領新領先醫藥研發水平更上一層樓。