2020年6月24日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心公布了《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，不到5000字的內(nèi)容，卻蘊(yùn)含巨大的信息量。

　　其中，大家有沒(méi)有注意到“概念驗(yàn)證”這個(gè)詞？一共出現(xiàn)了3次：

　　1、因此，化藥改良新藥的臨床研發(fā)可借鑒已上市藥品的臨床開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)，立足于明確的臨床需求——如現(xiàn)有已上市藥品療效待提高、毒性待改善或給藥方式待優(yōu)化等，進(jìn)行優(yōu)化。開(kāi)展必要的臨床試驗(yàn)，通常在臨床試驗(yàn)中對(duì)臨床優(yōu)勢(shì)進(jìn)行概念驗(yàn)證，并最終確證。

　　2、部分化藥改良新藥可能具備探索新適應(yīng)癥的潛力。如通過(guò)優(yōu)化結(jié)構(gòu)、劑型或改變給藥方式等途徑開(kāi)發(fā)新適應(yīng)癥，可借鑒已上市藥品的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)結(jié)構(gòu)或靶點(diǎn)已知的毒性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制，適當(dāng)簡(jiǎn)化早期劑量探索試驗(yàn)，從探索新適應(yīng)癥的概念驗(yàn)證試驗(yàn)時(shí)，則應(yīng)遵照創(chuàng)新藥研發(fā)的一般規(guī)律，逐步遞進(jìn)以證實(shí)獲益。

　　3、以改善現(xiàn)有藥物安全性為目的的化藥改良新藥，首先應(yīng)明確待改善的不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制——是與化藥活性成分單體的脫靶毒性或某毒性代謝產(chǎn)物相關(guān)，與原制劑的組織分布和藥代動(dòng)力學(xué)特征相關(guān)，還是與處方中的某輔料相關(guān)；并在非臨床研究中對(duì)相關(guān)機(jī)制進(jìn)行研究，在臨床試驗(yàn)中對(duì)安全性優(yōu)勢(shì)進(jìn)行概念驗(yàn)證。

　　指導(dǎo)原則要會(huì)看，里面可是字字珠璣，絕無(wú)啰嗦！

　　這里的“概念驗(yàn)證”也不是一個(gè)虛詞，而是實(shí)打?qū)嵉囊环N試驗(yàn)類型，根據(jù)chictr.org.cn數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋結(jié)果，發(fā)現(xiàn)這種類型的試驗(yàn)也只有5項(xiàng)：

【登記號(hào)】試驗(yàn)題目

【CTR20200049】HTD1801對(duì)成年P(guān)SC患者的有效性與安全性的POC和劑量探索性研究；

【ChiCTR1900024869】奧馬珠單抗治療蕁麻疹性血管炎療效及療效預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究；

【ChiCTR1900021742】個(gè)體化輔助（免疫）療法在原發(fā)可切除性胰腺癌中的概念驗(yàn)證研究；

【ChiCTR1800018620】特立帕肽（甲狀旁腺激素，PTH(1-34)）治療骨質(zhì)疏松伴腰椎間盤(pán)退變腰痛患者的Ⅳ期多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照概念驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)方案；

【ChiCTR-INR-17011425】常規(guī)抗精神病藥物治療合并低劑量電抽搐療法（Low-doseElectroconvulsivetherapy，LECT）對(duì)精神分裂癥患者的療效、認(rèn)知損害的先行性概念驗(yàn)證性試驗(yàn)。

既然指南明確了應(yīng)該開(kāi)展，而實(shí)際開(kāi)展的又那么少，這里的GAP就該有人填補(bǔ)。今天的任務(wù)就是填補(bǔ)大坑，為日后開(kāi)展“概念驗(yàn)證性試驗(yàn)”，先鋪一些認(rèn)知上的路。

　　一、“概念驗(yàn)證”的開(kāi)端，還是為了省錢

90年代之前的研發(fā)思路：使用疾病動(dòng)物模型篩選具有活性的新化合物實(shí)體、天然化合物，然而這種模式存在明顯的弊端，動(dòng)物模型常常不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)人體內(nèi)的療效，所以就有企業(yè)將研發(fā)思路轉(zhuǎn)到靶位開(kāi)發(fā)上去，再根據(jù)靶位點(diǎn)來(lái)設(shè)計(jì)、篩選和優(yōu)化新化合物實(shí)體，最終推出新藥。

　　策略初期優(yōu)勢(shì)非常明顯，上個(gè)世紀(jì)末很多明星產(chǎn)品都靠這種思路研發(fā)成功，2000年后，這種模式的瓶頸開(kāi)始顯現(xiàn)，導(dǎo)致新化合物上市速度減慢，失敗率增加。有數(shù)據(jù)顯示，不同階段試驗(yàn)數(shù)量到藥物上市的轉(zhuǎn)換率有如下趨勢(shì)：

　　數(shù)據(jù)分析結(jié)果可知，大部分新化合物停滯在II期試驗(yàn)上，其主要原因是藥物的有效性。II期的失敗當(dāng)然意味著之前的人力和資金的投入都付之東流，故基于降低成本和控制風(fēng)險(xiǎn)的考慮，必須減少開(kāi)發(fā)無(wú)效候選藥物。

　　二、如何降低開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)？

　　機(jī)制驗(yàn)證POM（proof of mechanism）：是通過(guò)試驗(yàn)使藥物的藥理效應(yīng)可以安全地在人體中表現(xiàn)出來(lái)。它強(qiáng)調(diào)的是人體，而不是過(guò)去在研發(fā)早期所用的動(dòng)物模型。

概念驗(yàn)證POC（proof of concept）：是指驗(yàn)證候選藥物的藥理效應(yīng)可以轉(zhuǎn)化成臨床獲益，一般在早期臨床研究階段進(jìn)行（通常它們被放在II期研究中），可以獨(dú)立進(jìn)行，如下圖所示：

　　臨床中的療效是藥理效應(yīng)的長(zhǎng)時(shí)間作用和累加的結(jié)果，在一個(gè)靶點(diǎn)上產(chǎn)生的藥理效應(yīng)并不一定就能夠轉(zhuǎn)化成臨床方面的治療效果。例如某藥確實(shí)能抑制某疾病代謝途徑中的關(guān)鍵一步，但疾病所涉及的代謝途徑通常不是一條，還有代謝旁路存在，所以對(duì)某一途徑關(guān)鍵步驟的抑制，并不一定能帶來(lái)所期望的臨床效益。

　　雖然國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道說(shuō)1/3的新化合物實(shí)體在I期完成了POC確認(rèn)，2/3在II期完成POC確認(rèn)，極少數(shù)在III期完成。但從文初我們?cè)趪?guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)當(dāng)中的搜索結(jié)果看，POC至少在國(guó)內(nèi)還鮮有人再做，卻又是一種趨勢(shì)，因?yàn)檫@一策略可以降低成本控制風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也被NMPA所推薦。

　　大多數(shù)的POC在IIa期完成，這是因?yàn)榇藭r(shí)已有一些臨床研究的結(jié)果可供參考。此時(shí)，在進(jìn)行研究設(shè)計(jì)時(shí)，最簡(jiǎn)單的方法是選擇一個(gè)劑量（最大耐受劑量，MTD）和一個(gè)安慰劑進(jìn)行比對(duì)研究。在MTD劑量下，如果不能觀察到藥物療效信號(hào)（POC陰性），通常情況下，低于MTD劑量也觀察不到療效（U型量效關(guān)系曲線除外），繼續(xù)試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)極高；反之，如果能看到一些符合標(biāo)準(zhǔn)的藥效學(xué)信號(hào)（POC陽(yáng)性），繼續(xù)研究就有了可能，并可在很大程度上有獲得批準(zhǔn)上市的可能。

　　三、POC試驗(yàn)設(shè)計(jì)

　　IIa期開(kāi)展POC試驗(yàn)時(shí)，首先選擇合適的疾病患者，他們最要具有明確的分子靶位。靶位的選擇應(yīng)當(dāng)考慮3個(gè)因素：

　　a. 每種疾病受多個(gè)gene和環(huán)境因素的影響，但靶點(diǎn)常常只有1個(gè)，且藥物的活性是調(diào)諧靶位的下游途徑；

　　b. 藥效與疾病途徑異常程度呈現(xiàn)比例關(guān)系；

　　c. 在某一藥物暴露劑量下，這些患者群體應(yīng)該是均一的，以便在較小的群體中盡快獲得陽(yáng)性結(jié)果，此外，也可以用富集法“獲取”具有藥物作用靶位的患者。

　　而設(shè)計(jì)上，對(duì)療效終點(diǎn)的選擇，盡量選擇變異度低的指標(biāo)，這通常意味著可以入選較少的患者；另外指標(biāo)應(yīng)答較為快速，通常應(yīng)小于等于4周。所以，POC所選擇終點(diǎn)常常是與臨床療效，具有中、高度關(guān)聯(lián)性的生物標(biāo)志物，這樣可以加快試驗(yàn)進(jìn)度。

　　荷蘭臨床藥理學(xué)家Cohen曾對(duì)候選藥物是否繼續(xù)開(kāi)展試驗(yàn)的決策問(wèn)題，總結(jié)出3大決策基石：

　　1. 藥物在靶位的暴露水平；

　　2. 藥物對(duì)靶位的占領(lǐng)水平；

　　3. 藥物作用于靶點(diǎn)后出現(xiàn)的功能性作用。

　　他認(rèn)為如果滿足這3點(diǎn)，則該候選藥物開(kāi)發(fā)成功的機(jī)率最高。以上這3點(diǎn)，1和2如果出現(xiàn)，相當(dāng)于POM陽(yáng)性，如果3的情況發(fā)生，相當(dāng)于是POC陽(yáng)性信號(hào)。

　　四、似曾相識(shí)的感覺(jué)？POM/POC和PK/PD的關(guān)系

　　藥物研發(fā)當(dāng)中的各種專有名詞，縮寫(xiě)滿天飛，仔細(xì)看有些術(shù)語(yǔ)也有重疊的地方，或者就是某一名詞的子集。

　　對(duì)于POM，POC研究來(lái)說(shuō)，他們有點(diǎn)類似于臨床早期階段的PK/PD研究，或者你將其理解為PK/PD研究的一部分也不錯(cuò)。當(dāng)然，子集和母集也是有區(qū)別的。POM選擇的生物標(biāo)記物主要和候選分子的作用機(jī)制相關(guān)；POC研究選擇與臨床療效有關(guān)的下游生物標(biāo)志物作為指標(biāo)。另外，PK/PD研究可以進(jìn)行建模和模擬的方法進(jìn)行，而POM，POC通常都是實(shí)打?qū)嵉难芯?，不做建模和模擬。凡事有例外，我們?cè)谙旅婢蜁?huì)看到反例。

　　五、舉3個(gè)真實(shí)的栗子

　　例1：PD-1項(xiàng)目

　　在該項(xiàng)目的I期研究中，我們?cè)O(shè)計(jì)的POM研究包括外周血CD8+ T細(xì)胞表面PD-1受體占有率， IL-2、 IL-4、IL-6、IFN-γ和TNFa等生物標(biāo)記物；在MTD劑量確定后，我們采用MHC-I，PD-L1，TIL，MSH-I/dMMR，以及EBV、HPV、MCV、HBV/HCV感染情況等指標(biāo)進(jìn)行POC的研究，以增加研究的風(fēng)險(xiǎn)可控性。

　　例2：其次，我們來(lái)看一個(gè)早期看起來(lái)很美，最終卻失敗的栗子。

　　ASK8007是針對(duì)“骨橋蛋白”Oseopotin開(kāi)發(fā)的人源化單克隆抗體，骨橋蛋白被認(rèn)為是與RA發(fā)病機(jī)制有關(guān)的靶點(diǎn)。在ASK8007的FIH研究中，除安全性、耐受性、PK研究外，研究者發(fā)現(xiàn)體內(nèi)骨橋蛋白-ASK8007復(fù)合物的含量與劑量呈現(xiàn)比例關(guān)系，即POM陽(yáng)性。但隨后在患者開(kāi)展的POC研究中，以常用的RA療效指標(biāo)進(jìn)行觀察，則發(fā)現(xiàn)該藥與安慰劑組無(wú)顯著性差異，POC結(jié)果陰性。也就是說(shuō)骨橋蛋白作為RA的治療新靶點(diǎn)可能存在問(wèn)題。

　　例3：最后，要舉一個(gè)最近的、成功的栗子

　　近期ABBV公布的一項(xiàng)M16-560的IIa期概念性驗(yàn)證研究，它評(píng)估ABBV-3373相比對(duì)照藥Humira（阿達(dá)木單抗）對(duì)MTX應(yīng)答不足的中重度RA患者的安全性、耐受性、藥動(dòng)學(xué)和療效。該研究采用的概念驗(yàn)證指標(biāo)是DAS28-CRP，評(píng)定時(shí)間是12周（稍長(zhǎng)，但符合RA的臨床療效指標(biāo)特點(diǎn)），該研究還有一個(gè)顯著的特點(diǎn)，就是打破了POM和POC不采用模擬/虛擬研究的慣例，他們?cè)谠O(shè)計(jì)上選用了阿達(dá)木單抗歷史數(shù)據(jù)來(lái)補(bǔ)充此次阿達(dá)木單抗的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，再與ABBV-3373進(jìn)行比較分析。這在設(shè)計(jì)上采用了虛實(shí)結(jié)合的方法，節(jié)省了樣本和時(shí)間。根據(jù)這個(gè)研究推測(cè)，今后的臨床試驗(yàn)，歷史數(shù)據(jù)，虛擬數(shù)據(jù)，甚至模擬的方法也可以在POC研究中應(yīng)用。

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